Sección Ciencia; Neuroquímica(nts). La serotonina

Seguimos con lo que os prometí, más entradas en la línea de la Neurociencia, y concretamente la Neuroquímica.
Como os comentaba ayer voy hablaros de algunos de los más importantes neurotransmisores, quiero empezar con uno de los más conocidos por todos y de los más importantes; La Serotonina.
Algunas partes os resultaran bastante complejas pero las contaré porque es necesario hacerlo para dar de una forma completa este neurotransmisor, estas partes leerlas varias veces pero sobre todo no os agobies sino lo entendéis, es normal, es una parte complicada si no sabes nada de neurología.
Pero vamos a intentarlo por lo menos no?? 😊….quién sabe... a lo mejor no tengáis tanto problema para entenderlo.

La Serotonina

Generalidades del sistema serotoninérgico.

El sistema serotoninérgico es la diana de casi todos los fármacos que palían la alteraciones psiquiátricas como son las psicosis, la depresión, la ansiedad.

Se trata de un sistema de gran complejidad tanto a nivel sistema periférico como a nivel del sistema central.

Clásicamente se conocía su papel a nivel periférico, donde la liberan las plaquetas por su acción en la agregación plaquetaria y vasoconstrictora. Aunque debido a su naturaleza de molécula hidrofílica ya se sospechaba que su presencia en el cerebro se debía a la síntesis in situ que se da de este nts en él, donde actualmente se la relaciona estrechamente con los procesos cognitivos y emocionales.

                                                                                          Serotonina.

BIOSÍNTESIS Y ALMACENAMIENTO DE SEROTONINA.

La serotonina se va a sintetizar en las neuronas serotoninérgicas a partir de triptófano, precursor aminoacídico que atraviesa la barrera hematoencefálica a través del trasportador de aminoácidos aromáticos neutros, el cual también va ser utilizado por la tirosina (precursor de otro tipo de nts, de las catecolaminas), y con la cual compite.

Por lo que debe haber un equilibrio entre los niveles de tirosina y triptófano, si no lo hay se favorece la síntesis de catecolaminas (si hay más tirosina) o la síntesis de serotonina (si hay más cantidad de triptófano).

Cuando el triptófano entra en las células serotoninérgicas es sustrato de la triptófano hidroxilasa, que cataliza la hidroxilación del grupo indol en la posición 5 del aminoácido, generándose así el 5-hidroxitriptófano, precursor inmediato de la serotonina.

Precisamente la formación del 5-hidroxitriptófano es el paso más importante de la síntesis de serotonina, y la enzima, la triptófano hidroxilasa es el marcador más importante de las neuronas serotoninérgicas.

Para su catálisis requiere de la presencia de cofactor tetrahidropteridina o BH₄ (reducido), y oxígeno molecular, O₂, que tras la catálisis quedarán en forma de cofactor oxidado, BH₂ y H₂O.

En conjunto quedará el siguiente esquema;

Triptófano + O₂ + BH₄ → 5-Hidroxitritófano + H₂O + BH₂

La enzima está subsaturada y por lo tanto cuanto más triptófano haya más serotonina se genera, y dado que los niveles de triptófano siguen un ritmo circadiano, también lo hace la síntesis del neurotransmisor.

Una vez sintetizado el 5-hidroxitriptófano la aminoácido aromático descarboxilasa, una enzima citosólica no específica, lo descarboxila, formando la indol alquil amina serotonina también denominada 5-hidroxitriptamina(5-HT), es decir serotonina. 

Aclaración; debido a la descarboxilación que sufre la 5-hidroxitriptófano a través de la aminoácido aromático descarboxilasa da lugar a la formación de 5-hidroxitriptamina(5-HT) o serotonina.

Hidroxilación es introducir un grupo OH y descarboxilación es eliminar un carboxilo a través de una molécula de CO₂ (dióxido de carbono).

La serotonina recién sintetizada debe ser almacenada rápidamente en vesículas, para poder escapar de la acción catalítica de la MAO, y para ello utiliza el trasportador vesicular de monoaminas o VMAt, que se sirve de un gran gradiente electroquímico de H⁺   

Este gradiente electroquímico es generado por una ATPasa. Una diferencia esencial entre las vesículas de las neuronas serotoninérgicas y de otras monoaminas como las catecolaminas es que no contienen ATP en su interior, ni cromoproteínas para estabilizar la carga, sino una proteína denominada SBP.

LIBERACIÓN Y RECAPTURA DE SEROTONINA.

El proceso de exocitosis es típicamente dependiente de Calcio. Una vez liberada en la brecha sináptica la serotonina se una a receptores específicos, tras lo cual deberá ser rápidamente retirada de la hendidura. Esto al parecer tendrá lugar exclusivamente por recaptura, y parece ser que sólo existe la proteína de recaptura o SERT en las propias neuronas serotoninérgicas.

El SERT tiene 12 pasos transmembrana, y los grupos N-t y C-t intracelulares, y concretamente el N-t es extremadamente largo.

El SERT es un receptor de alta afinidad, saturable, sensible a la temperatura y que realiza un simporte de  Na⁺ y Cl⁻

En su actividad está implicada la PKA y la PK dependiente de calcio/ calmodulina. Con la repolarización se activarán las fosfatasas, que reactivaran los transportadores.

RECICLAJE Y METABOLISMO DE SEROTONINA.

Una vez que la serotonina es internada en las neuronas puede seguir dos vías:

- Volver a unirse a la VMAt, y de este modo reciclarse en nuevas vesículas de secreción.

- O metabolizarse.

En el caso de metabolizarse, la serotonina en su metabolismo sigue rutas sencillas que comienzan con el concurso de la MAO A (con preferencia por la serotonina), que produce la desaminación oxidativa generando así el metabolito de 5-hidroxi indol acetaldehído.

Serotonina (5-hidoxitriptamina) → 5-hidroxi indol acetaldehído

A partir de este punto el 5-hidroxi indol acetaldehído puede seguir dos rutas diferenciales:

1. Una ruta oxidativa, donde la aldehído deshidrogenasa oxida el grupo aldehído del 5-hidroxi indol acetaldehído al ácido correspondiente, el ácido 5-hidroxi indol acético (5-HIAA), el metabolito más importante del sistema nervioso central, que permite calcular el turnover del sistema serotoninérgico con el cociente entre 5-HIAA/5-HT.
2. O una ruta reductora, donde la aldehído reductasa con el concurso de la NADH reduce el aldehído del 5-hidroxi indol acetaldehído al grupo hidroxilo del 5-hidroxi triptofol, también un metabolismo destacable del sistema nervioso central.

La decisión de tomar una vía u otra depende de la relación de NAD﹢/ NADH, aunque a nivel general se realiza mayoritariamente la ruta oxidativa.

Ácido 5-hidroxi indol acético.

RECEPTORES DE SEROTONINA.

Existen varias familias de receptores voy a intentar haceros un resumen porque sino os puede dar algo, así que voy a resumirlo lo más claro posible.

Familias de receptores de serotonina:

1. Familia 5-HT₁, el más importante es el 5-HT₁𝘢, un receptor metabotrópico acoplado a proteína Gi, por tanto es inhibitorio, principalmente presináptico a nivel tanto somatodendrítico en los núcleos del Rafe y a nivel terminal en todo el sistema límbico, su activación implica dos respuesta principales: bloqueando la actividad de la adenilato ciclasa disminuyendo la producción de AMPc, respuesta que se da mucho en el sistema límbico, donde disminuye la liberación de serotonina y aumenta su recaptura. Favorece la activación del SERT. Y por otro lado, facilita la apertura de canales de potasio, dando lugar a la hiperpolarización de la membrana, se da en los núcleos del Rafe, disminuyendo la síntesis de serotonina.                                                                                                                                                                                          
2. Familia 5-HT₂,  son receptores metabotrópicos activadores acoplados a proteínas Gq y que por tanto activan PLC(fosfolipasa C) que producirá los segundos mensajeros DAG e IP₃. Destacan los siguientes; 5-HT₂𝑎 localizado en corteza cerebral y estriado. 5-HT₂𝑐  en los plexos coroideos, donde regula el volumen y composición del liquido cefalorraquídeo.                                                                                                                                                                                               
3. Familia 5-HT₃, incluye varios receptores ionotrópicos facilitadores, el receptor 5-HT₃𝑎 es similar a la subunidad 𝞪 de los receptores nicotínicos. Se localizan en los núcleos del tronco encefálico, sobre todo en el área postrema y en la médula espinal, en gran medida como receptores en neuronas GABAérgicas, dopaminérgicas, colinérgicas. En el área postrema libera dopamina, en la médula espinal median procesos nociceptivos, facilitando la liberación de sustancia P. Nociceptivos quiere decir relacionados con las sensaciones dolorosas.                                                                                                                                                                             
4. Los receptores 5-HT₄, 5-HT₆, 5-HT₇, todos son facilitadores con mecanismos de acción semejantes, debido a que están acoplados a proteínas Gs, por lo tanto activan la adenilato ciclasa e incrementan los niveles de AMPc. El 5-HT₄, es un heteroreceptor en neuronas dopaminérgicas en corteza e hipocampo, por lo que facilita los procesos cognitivos, sobre todo la memoria a corto y largo plazo. El 5-HT₆, tiene gran importancia en el comportamiento emocional debido a que está presente en el núcleo accumbens, los núcleos olfatorios, el estriado, y la corteza. Casi todos los fármacos psicotrópicos lo tienen como diana, y tiene gran afinidad por LSD. Y por último el receptor 5-HT₇, se localiza en el núcleo supraquiasmático hipotalámico donde está implicado en la regulación de los ciclos circadianos.

Mirar chicos aquí os pongo un dibujo para los que no sepáis nada de neuroanatomía, sepáis localizar las regiones cerebrales de las que os he ido hablando. Y os puse también una comparativa con la dopamina, porque son los dos nts más implicados en la sensación de placer, y euforia.

Sé que estaréis flipando, pero esto es la neurociencia, bueno no os deis por vencidos termina la primera parte de la serotonina, terminaré con la farmacología que es lo más ameno e interesante de ver, bueno vamos allá con lo último de esta primera parte de la entrada de la serotonina.

FARMACOLOGÍA DE LOS RECEPTORE DE SEROTONINA.

1. Los receptores 5-HT₁𝑎, están implicados de diferentes formas en el descenso de la síntesis y liberación y el aumento de recaptura de serotonina. En general al disminuir la serotonina baja la ansiedad. Así que los fármacos que potencian la acción de este receptor son ansiolíticos. También se ha relacionado con un aumento del tono dopaminérgico y noradrenérgico a los niveles altos de ansiedad que se dan en los pacientes.                                                                     
2. Los receptores 5-HT₂, tanto es su subtipo 2a, como el 2c, tienen implicaciones similares a los receptores 5-HT₆. Tienen gran afinidad por fármacos psicotrópicos como el LSD, y por tanto su activación provoca sintomatología esquizofrénica, en los esquizofrénicos la serotonina y la dopamina están en niveles muy altos. Los fármacos que los tienen como diana, son antagonistas, y se conocen como antipsicóticos atípicos, que producen reducción de lo síntomas psicóticos, anergia y anhedonia, que es la incapacidad de experimentar placer y la perdida de interés y satisfacción por todo.                                                                                                                                                                                                                                                                   
3. Los receptores 5-HT₃, tienen gran importancia en los tratamientos de cáncer con quimioterapia. Estos receptores median la acción facilitadora de la serotonina sobre el centro hemético (centro del vómito), y por la tanto los fármacos coadministradores en estos tratamientos son antagonistas de 5-HT₃. Os explicó, quiere decir que los receptores de este tipo provocan vómitos y nauseas, y utilizarán antagonista paran los efectos que producen este tipo de receptores serotoninérgicos.                                                                                                                                                                                                                                                                                                   
4. Los receptores 5-HT₄, se encuentran como heteroreceptores, facilitando la liberación de dopamina en la corteza y en la región límbica y su hiperactividad mediada por agonistas farmacológicos facilitan los procesos cognitivos, como memoria a corto y largo plazo.                                                                                                                       

SISTEMA SEROTONINÉRGICO Y DEPRESIÓN.

En la depresión se produce una bajada del tono del sistema serotoninérgico, quiere decir que se sintetiza menos serotonina, pero también hay una bajada del tono adrenérgico y dopaminérgico. Es decir tenemos niveles muy bajos de serotonina, adrenalina y noradrenalina y dopamina, como ya mencione son los encargados mayoritarios del ánimo, ya que controlan las sensaciones de placer, bienestar y euforia.

Para aumentar. el tono de estos sistemas y la producción de estos nts se utilizará iMAOs, que al disminuir su metabolismo aumentará los niveles de serotonina, dopamina y noradrenalina producidos.

Bueno aquí termina la primer parte de la entrada en la que os hablo de este esencial e imprescindible neurotransmisor. Sé que ha sido un entrada dura, pero la neurología es así, lo he hecho lo más factible posible, reduciendo al máximo la dificultad de los apuntes de neurología que tengo.

Sí no sabéis nada de química orgánica y bioquímica puede ser complicado, las reacciones que salen en estos apuntes son sencillas, pero claro depende de cada uno.

También si no sabéis mucha anatomía del cerebro ni las funciones de cada región pues también podéis encontrar dificultades, por ejemplo el cortex prefrontal es donde se producen las actividades que tienen que ver con el raciocinio y el pensar, expresión de la personalidad, la toma de decisiones, el comportamiento social.

Es la zona en rojo chic@a eeeee 😋😋😉

En cambio el sistema límbico por poneros otro ejemplo y mostraros otra región cerebral es el encargado del comportamiento emocional y esta intensamente relaciona con los problemas de ansiedad y todo lo relacionado con las emociones, dentro de él la gran responsable de todo es la amígdala, que es super pequeñita pero no veas como puede da por culo si quiere jajajaja 😅😅

Cada parte del cerebro cuenta con una determinada función.

Pues luego seguiré con la segunda parte de la entrada de la serotonina, queda por ver las vías serotoninérgicas y todo lo relacionado con ellas, y la glandula pineal para terminar el tema de la serotonina.

Espero que os guste y no os parezca muy complejo pero sí muy interesante...

Queríais ciencia y neuro.....pues os vais harta jajajajajajaaja 😋😋😋😁...animo chi@s que es super interesante 💪💪